横纹肌溶解综合征所致凝血异常的诊治
横纹肌溶解综合征所致凝血异常的研究进展
横纹肌溶解综合征( rhabdomyolysis，RM)是由于骨骼肌细胞损伤导致细胞膜完整性破坏，从而导致细胞内有毒的内容物释放到外周血循环及细胞外空间中引发的一种病理性综合征。横纹肌溶解综合征的临床表现差异较大，可从无症状的肌酸激酶（creatine Kinase, CK）水平升高到CK急剧升高、电解质失衡，严重时可伴随急性肾功能衰竭（acute renal failure, ARF）和弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）等危及生命的疾病[1,2]。
DIC是横纹肌溶解的并发症之一，DIC不是一种独立的疾病，而是一个由多种病因引起的，涉及凝血、抗凝、纤溶等多个体系，临床表现多样化的且临床以严重的凝血功能紊乱及微循环衰竭为主要特征的临床综合征。DIC可使严重的横纹肌溶解综合征复杂化，导致严重的临床后果，并可导致出血性并发症甚至导致多脏器功能障碍[3]，使得病死率显著升高。本文综述了横纹肌溶解所致凝血异常的研究进展，期望对其诊治和改善疾病预后起到一定作用。
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1 流行病学
横纹肌溶解综合征可由药物和毒素、创伤、肌肉过度活动、极端温度、肌肉缺血、长时间不动、感染、电解质和内分泌异常、遗传性疾病、结缔组织疾病等病因导致[2,3]。针对RM的全球发病率及病死率目前尚未有具体的统计数据。但有研究表明在战争或巨大灾难中，RM发病率骤增，发生挤压伤的幸存者中，近乎50％会出现RM[4]。根据多项临床研究数据统计表明，RM的病死率波动在8%～18%；在合并肾损伤时，病死率会有所增加，在重症监护室的RM患者合并肾损伤时病死率可高达59%[5]。而在RM合并凝血异常方面目前尚缺乏临床大数据研究，但在药物性[6,7]、中毒[8,9]、热射病[10,11]等多种病因导致的横纹肌溶解综合征中均有发生凝血异常的报道，其中药物性和中毒是临床上引起RM的主要病因[12]，可见凝血异常在RM中可能并不少见。在一例有机磷中毒引发的RM临床研究中显示，RM合并DIC的发病率约为30%（6/20），其中50%病例死亡[9]。现有病例报道提示RM合并DIC等凝血异常时可以导致不良的预后，如死亡[13]、加重原发病进展[11]或者继发脓毒症、肺出血等影响疾病预后的严重并发症[14]甚至多脏器功能衰竭[3]。
2 横纹肌溶解综合征的发病机制
在静止的正常肌肉生理过程中，位于质膜(肌膜)上的离子通道(包括Na/K泵和Na/Ca2+交换器)维持细胞内较低的钠离子和钙离子浓度以及肌纤维内的较高的钾离子浓度。肌肉去极化导致肌浆网中储存的钙离子储备流入细胞质（肌浆），导致肌肉细胞通过肌动蛋白-肌球蛋白交联而收缩，这一过程依赖于三磷酸腺苷（ATP）的所提供的能量，而肌肉损伤或ATP降低导致细胞壁破坏，钠离子和钙离子的流入胞内[2,3,15,16,17]。细胞内长期高Ca2+水平可导致肌原纤维持续收缩，进一步使ATP降低，此外高Ca2+水平也直接促进细胞溶解，最终在肌肉细胞内形成一种炎性的、自我维持的肌肉溶解级联反应，导致肌肉纤维坏死、肌肉成分进入细胞外空间和血液循环中[18,19]，包括大量钾、醛缩酶、磷酸盐、肌红蛋白、肌酸激酶、乳酸脱氢酶、天冬氨酸转氨酶和尿酸盐等[20]。
细胞质中游离钙离子增多引发一系列下游反应[1]，包括：①磷脂酶A2的激活。增加的Ca2+离子激活磷脂酶A2（PLA2）和各种中性蛋白酶（如钙蛋白酶），降解细胞磷脂膜（如质膜，线粒体膜）和各种细胞内细胞器[21,22,23,24]。②肌肉细胞持续收缩。升高的细胞内Ca2+离子使得肌肉细胞持续收缩，导致严重的ATP耗竭和细胞能量储备的逐渐衰竭[19]。③线粒体功能障碍。细胞内钙离子的增加导致了线粒体钙的增加，线粒体钙的长期过负荷会影响其结构和功能完整性，最终损害ATP的产生，ATP的减少又可导致Ca2+载体蛋白在肌膜和细胞器中的功能障碍，从而引起恶性循环[25]。④氧自由基形成及氧化应激反应。线粒体钙的增加导致活性氧（ROS，例如O2U，OHU，H2O2）的增加产生[26]，ROS氧化细胞的各种生物分子，破坏影响肌膜和细胞膜的完整性，诱导细胞核和线粒体DNA的突变，导致电子传递系统的结构和功能退化，最终导致ATP产生减少[27]。⑤细胞的凋亡及其他方式的细胞死亡。细胞内钙离子的增加上调促凋亡因子的表达如细胞色素c等，促使细胞凋亡的发生[28]。RM的病理生理机制与其所致凝血异常的机制密切相关。
3 横纹肌溶解导致凝血异常的可能机制
3.1 传统观点中横纹肌溶解引起凝血机制变化的三个途径
3.1.1 受损的肌肉细胞释放的成分引发炎症反应导致凝血异常
在感染或炎性肌病导致的横纹肌溶解综合征中，肌细胞可释放免疫刺激因子：如HMGB1配体、DNA、micro-RNA等，这些因子能刺激炎症细胞促进炎症因子生成[29,30]。受损的肌肉细胞释放的有毒物质可刺激许多细胞因子的产生，如TNF-α，IL-6等[31,32]，有研究表明由重症中暑导致的横纹肌溶解患者的TNF-α，IL-6和IL-1β均明显升高[33]。同时肌红蛋白分解产生的亚铁血红素也是促进内皮细胞和肾小管管状上皮的炎症反应发生的因素之一。大量炎症因子的释放可导致机体出现类似脓毒症的病理生理机制，这些炎症因子不仅可以激活凝血级联反应，并可以抑制抗凝系统及纤维蛋白溶解系统，从而导致凝血系统激活、抗凝系统和纤溶系统的抑制而引发凝血异常[34]。
3.1.2 导致血管内皮损伤
横纹肌溶解时增加的Ca2+激活磷脂酶A2和各种中性蛋白酶（如钙蛋白酶），降解各种细胞膜及细胞器，膜磷脂的酶促溶解后产生的溶血磷脂和游离脂肪酸，其对肌纤维膜和其他细胞内膜造成直接毒性损伤或影响细胞膜载体蛋白的功能[21,22,23,24,35,36]，可导致血管内皮损伤。且横纹肌溶解时氧自由基的生成亦可造成内皮细胞损伤，其产生的活性氧ROS可氧化细胞的各种生物分子，如蛋白质，脂质和核酸，导致细胞的结构和功能受损[37,38]。蛋白质和脂质是生物膜和细胞内细胞器的基本结构成分，它们的破坏会影响肌纤维膜和细胞内膜的完整性，以及各种细胞内细胞器的功能，如线粒体和肌浆网等[39,40]。并且研究发现，当内皮细胞暴露于亚铁血红素中时，能够黏附ICAM-1、VCAM-1和E-selectin，进而造成内皮细胞损伤[41]。一旦血管内皮屏障被破坏，受损的内皮细胞可释放组织因子（TF），促进凝血因子Ⅶ参与的外源性凝血过程，同时内皮细胞表面还可结合凝血因子IX和X形成复合物，参与凝血瀑布的启动产生促凝作用。内皮细胞还在凝血、抗凝及纤维蛋白溶解中都发挥了重要的作用，当内皮细胞受到刺激或损伤时，可促进血小板的聚集和黏附，同时受损的内皮细胞释放的组织因子（TF）可启动外源性凝血途径，内皮细胞释放的IL-1还可以使抗凝系统活性下降等，综上所述，内皮细胞的损伤可从多个方面影响凝血系统造成凝血异常。
3.1.3 大量细胞外液内流导致血液浓缩，易致血栓形成，消耗大量凝血底物
横纹肌溶解时，肌肉细胞的损伤及ATP耗竭，进一步导致钠钾泵衰竭及钠离子和钙离子大量涌入细胞内，使得大量细胞外液积聚到细胞中，导致一个"第三空间"的产生，其中大量的水和Na+被浓缩，导致低血容量[2]。同时受损的肌肉细胞释放的毒性成分对邻近的毛细血管造成损伤，导致白蛋白和红细胞渗漏到间质组织中，可能导致休克及急性的红细胞压积减少[42]。上述循环血量减少，血液被浓缩且红细胞压积减少等状态均可影响血液动力及血流状态等，容易造成局部血栓的形成，消耗大量凝血底物，从而造成凝血功能紊乱。
3.2 横纹肌溶解导致凝血异常的可能途径
虽然上述的原因可以解释横纹肌溶解导致凝血异常的机制，但根据近年的研究进展有如下RM所致凝血异常的可能途径。
3.2.1 血小板异常
在部分横纹肌溶解的病例中，有患者血小板减少的报道[27,43]。剧烈运动是横纹肌溶解综合征的常见病因之一，有文献证实了剧烈运动可导致血小板的体内激活，马拉松跑步者显示红细胞压积和血小板计数的增加与脱水和白细胞增多相一致，并且其平均血小板组分即血小板粒度降低，血小板团块数量增加，为马拉松期间体内血小板活化提供了证据[44]。并且有文献报道横纹肌溶解释放的血红素能激活血小板从而促进巨噬细胞胞外陷阱形成[45]，再次证实了横纹肌溶解时血小板的激活，导致血小板功能异常，最终导致凝血异常。
3.2.2 并发急性肾功能衰竭加重凝血障碍
约33%的横纹肌溶解合并急性肾功能衰竭（ARF），而并发急性肾功能衰竭（ARF）后并发DIC的发生率高达80%[46]，肾功能衰竭时由于凝血因子消耗或凝血因子抑制物存在,使一些凝血因子含量减少或活性下降,引起凝血机制障碍,造成部分凝血活酶时间、凝血酶原时间和凝血酶时间均增高和血浆纤维蛋白原、D -二聚体和纤维蛋白降解产物的变化。ARF还与微血管系统损伤有关，导致内皮细胞丢失和功能障碍[47,48]。因此肾功能衰竭的亦能加重凝血功能障碍。同时肾功能衰竭带来的高尿酸血症也可影响凝血功能。明显和持久的高尿酸血症可能导致肾血管收缩，内皮功能障碍，炎症反应，氧化应激和自动调节失败[49]。尿酸还被发现可抑制内皮细胞增殖和迁移并引起内皮细胞凋亡[50]。显著升高的尿酸不仅会加速内皮细胞的损失，还会延缓恢复过程。尿酸刺激血管平滑肌细胞增殖的直接作用以及尿酸激活肾素-血管紧张素系统和抑制内皮NO水平的间接作用[51]可加重动脉的病变。
3.2.3 代谢紊乱导致凝血异常
横纹肌溶解时可发生酸中毒，大量释放的含硫蛋白可导致氢和硫酸盐超载，肾脏排泄机制无法负荷，导致酸中毒，同时横纹肌溶解症形成的其他酸中毒原因包括缺血引起的乳酸酸中毒和尿毒症的酸中毒[3]。酸中毒对于凝血过程的影响是极大的。氢离子浓度影响了凝血因子与活化血小板上暴露的带负电荷的磷脂表面的相互作用，进而影响凝血因子的活性。并且酸性环境会使得凝血因子的Ca离子结合位点和Ca离子亲和力均下降。若pH值从7.4降低到7.0，则因子Ⅶa的活性将降低90％，Ⅶa / TF复合物的活性将降低55％，凝血酶原被因子Xa/Va激活的速率也将减少70％。因此，即使在严重酸中毒中使用重组人凝血因子_Ⅶ（诺其），效果也可能非常微小。并且在pH <7.4时也会造成血小板内部结构和形状的改变，使其失去伪足并成为球形，从而对凝血功能造成影响[53]。
3.2.4 钙离子浓度异常导致凝血紊乱
正常情况下肌膜中的离子泵和通道维持低细胞内Na+和Ca2+以及高细胞内K+浓度。横纹肌溶解时，ATP大量消耗导致泵功能障碍(Na/K-ATPase，Ca2+ATPase泵)，细胞对钠离子的渗透性增加，从而增加细胞内钙浓度[54,55]。从凝血机制分析，钙离子参与内源性、外源性凝血途径，是共同凝血途径复合物，并且它加速凝血因子的激活，启动三大凝血途径，促进凝血因子Ⅶ、凝血因子X，凝血Ⅶ的活化，促进凝血酶原和纤维蛋白原形成纤维蛋白，在促进血液凝固中起重要作用。此外，柠檬酸盐，乙二胺四乙酸（EDTA）和草酸盐已经在世界各地的实验室中使用多年，这些药物可结合血液中的Ca2+离子以达到抗凝血目的。大量的理论、临床和实验室证据足以证明钙在凝血过程中起着极其重要且不可忽视的作用。因此横纹肌溶解造成大量钙离子内流从而引发低钙血症可引发凝血异常。
4 横纹肌溶解综合征所致凝血异常的治疗
治疗横纹肌溶解所致的凝血紊乱，关键是病因治疗，目的是消除持续凝血和血栓形成的刺激[56]。治疗方案应着重横纹肌溶解症的治疗，同时纠正凝血异常。
针对横纹肌溶解的治疗首先应及时祛除发病诱因，积极补液，水化碱化尿液，目标尿量为300 mL/h，通常需要维持尿的pH在6.5～7.0之间。可使用糖皮质激素可稳定肌肉细胞膜、溶酶体膜[56]，减轻横纹肌溶解综合征的器官功能损伤。对于肌酐水平升高的无尿患者或有危及生命的高钾血症、高钙血症或高氮血症的患者，应考虑肾替代治疗（RRT），特别是连续性RRT（CRRT）[58,59]。
针对凝血障碍的治疗方面主要包括对凝血功能的监测及对症治疗。及时监测凝血功能变化对阻止疾病进展至关重要，除了传统的凝血的凝血指标还可以考虑运用sonoclot分析仪等既能反映全血凝血功能又能快速判断患者凝血状态的新型凝血监测方法；其次针对DIC等严重凝血障碍予以相应对症治疗，包括替代治疗及抗凝治疗等，同时可以辅助一些有改善凝血功能调节免疫、保护血管内皮等功能的中药制剂，如参脉、血必净注射液等[60,61]。
根据横纹肌溶解的发病机制，近年来有一些新的治疗方向，例如抗氧化治疗、抑制细胞凋亡及抑制炎症反应等。如有实验发现维生素C可以通过抑制ERK下调MCP-1生成，来减轻过氧化损伤和炎症反应损伤[62]。而萘磺苯酰脲被发现能通过减少caspase-3、IL-1β、NF-κβ激活，使得ICAM-1的生成及白细胞浸润减少[63]，进而减少炎症反应。橄榄苦苷、硒纳米颗粒被证实在甘油诱导的横纹肌溶解动物模型中能够发挥其强大的抗氧化能力、抗炎作用和抗凋亡活性[64]。山莨菪碱在横纹肌溶解动物实验中被证实可通过抑制氧化应激、炎症反应和凋亡（坏死）改善甘油诱导的横纹肌溶解症，它可能于过量摄入肌红蛋白而引起的巨蛋白或溶酶体相关的凋亡有关。这些新型治疗方向不仅针对原发的RM，亦可能从病理机制方面减轻RM所致的凝血异常。上述研究尚处于动物实验阶段，但对未来横纹肌溶解综合征及其所致凝血异常的治疗提供了可参考的新的方向。
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